Сегодня считается, что автор создал эту Мадонну во времена своего первого Римского периода, однако, на протяжении многих столетий авторство Микеланджело считалось сомнительным. Сторонники авторства великого мастера Возрождения указывали на тематическую перекличку "Манчестерской Мадонны" с фреской в церкви Пьеро делла Франческо в Ареццо. Но лишь в 2017 году благодаря химическому анализу краски с картины, учёным удалось доказать безусловное авторство Микеланджело.
Центральной фигурой произведения является Богоматерь. Изображение её скульптурно, взгляд грустен, веки опущены. Микеланджело оголяет ей грудь, указывая тем самым, что она ещё совсем недавно кормила Иисуса. В руках Мадонны книга (один из иконографических канонов) и это Исаия, 53 глава. Богоматерь знает о печальном, но великом предназначении сына. Маленький Иисус тянется к книге, но Мадонна пытается не дать дотянутся до открытых листов, будто пытаясь уберечь своё дитя.
Сюжет картины следующий: Дева Мария с Иисусом встречает по дороге в Египет Иоанна Крестителя. Именно его мы видим рядом с младенцем - сыном Божьим. Два пухленьких мальчика ровесники.
С правой стороны расположились две юношеские фигуры - это ангелы, которые читают свиток ("Вот Агнец Божий"). Свиток также сообщает им грустные вести о печальном будущем Сына Божьего.
